Cosa significano le varianti del coronavirus per i test

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Nel gennaio 2020, poche settimane dopo l’emergere dei primi casi di Covid-19 in Cina, il genoma completo del nuovo coronavirus è stato pubblicato online. Utilizzando questa sequenza genomica, gli scienziati si sono affrettati a progettare un vasto assortimento di test diagnostici per il virus.

Ma da allora il virus è mutato. E man mano che il coronavirus si è evoluto, anche il panorama dei test è cambiato. Il comparsa di nuove varianti ha suscitato una raffica di interesse nello sviluppo di test per specifiche mutazioni virali e ha suscitato preoccupazioni circa l’accuratezza di alcuni test esistenti.

“Con queste diagnostiche Covid, eravamo in crisi di tempo, dovevamo ottenere qualcosa là fuori”, ha detto Lorraine Lillis, responsabile del programma scientifico presso PATH, un’organizzazione senza scopo di lucro globale che ha monitorato i test del coronavirus. “Normalmente, la diagnostica richiede molto, molto tempo e normalmente li sfidiamo con più varianti”. Ha aggiunto: “E lo stiamo facendo, ma in tempo reale”.

La Food and Drug Administration ha avvertito che nuove mutazioni nel coronavirus potrebbero rendere alcuni test meno efficaci. E la scorsa settimana, è stato lanciato PATH due dashboard in linea monitorare come alcune varianti potrebbero influenzare le prestazioni dei test diagnostici esistenti.

Finora, gli scienziati hanno concordato, non ci sono prove che le varianti note di preoccupazione stiano facendo fallire completamente i test. “I test di oggi funzionano molto, molto bene”, ha detto Mara Aspinall, esperta di diagnostica biomedica presso l’Arizona State University.

Ma I produttori e le autorità di regolamentazione dovranno rimanere vigili per assicurarsi di tenere il passo con un virus in continua evoluzione, affermano gli scienziati. Se le varianti iniziano a eludere il rilevamento, ciò potrebbe essere consequenziale non solo per i singoli pazienti, che potrebbero non ricevere il trattamento di cui hanno bisogno, ma anche per la salute pubblica.

Se in un test manca qualcuno che è stato infettato da una variante, quella persona potrebbe non rendersi conto di aver bisogno di isolarsi. “E a quella persona è permesso poi di essere senza quarantena, di circolare nella comunità e possibilmente di diffondere quella variante ad altri”, ha detto Gary Schoolnik, un medico ed esperto di malattie infettive presso la Stanford University e il direttore medico di Visby Medical, una società di diagnostica che fa un test Covid-19. “Ed è così che un test diagnostico, se mancano varianti, può effettivamente promuovere la diffusione di quella variante.”

I test molecolari, come la reazione a catena della polimerasi ampiamente utilizzata, o PCR, test, sono progettati per rilevare sequenze specifiche del genoma del coronavirus. Se le mutazioni compaiono in queste sequenze “bersaglio”, i test potrebbero non essere più in grado di rilevare il virus, producendo falsi negativi.

“Potresti imbatterti in una situazione in cui sei stato sfortunato per dove hai scelto di indirizzare il tuo test, e qualcosa è saltato fuori che poi ha reso il tuo test meno efficace”, ha detto Nathan Grubaugh, un virologo alla Yale University.

Il gene per la caratteristica proteina spike del virus, noto come gene S, è stato particolarmente incline alla mutazione e i test che prendono di mira questo gene potrebbero perdere alcune varianti. Ad esempio, il test TaqPath di Thermo Fisher non riesce a rilevare il gene S mutato della variante B.1.1.7, che è stato identificato per la prima volta in Gran Bretagna e si sta ora diffondendo rapidamente negli Stati Uniti.

Ma il test non si basa solo sul gene S; ha tre obiettivi e può ancora restituire risultati accurati rilevando altri due tratti del genoma del coronavirus.

Solo l’1,3% dei test molecolari si basa esclusivamente su un gene target S, secondo i calcoli eseguiti da Rachel West, una collaboratrice post-dottorato presso il Johns Hopkins Center for Health Security. Il resto si rivolge a regioni più stabili del genoma, che hanno meno probabilità di mutare, o hanno sequenze target multiple, il che le rende meno suscettibili al fallimento. “È molto improbabile che tu possa ottenere mutazioni in tutti loro”, ha detto il dottor Lillis.

La FDA ha elencato quattro diversi test molecolari “le cui prestazioni potrebbero essere influenzate” dalle varianti, ma osserva che i test dovrebbero comunque funzionare. Tre dei test hanno più obiettivi; un quarto può essere leggermente meno sensibile quando il virus ha una particolare mutazione ed è presente a livelli molto bassi. (I quattro test sono TaqPath Covid-19 Combo Kit, Linea Covid-19 Assay Kit, Xpert Xpress e Xpert Omni SARS-CoV-2 e Accula SARS-CoV-2 Test.)

“Non pensiamo che questi quattro saggi abbiano un impatto significativo”, ha detto il dott. Tim Stenzel, che dirige l’ufficio della FDA per la diagnostica in vitro e la salute radiologica. “È stato più per un’abbondanza di cautela e trasparenza che abbiamo reso pubbliche quelle informazioni”.

I test antigenici sono meno sensibili dei test molecolari, ma in genere sono più economici e veloci e vengono utilizzati ampiamente nei programmi di screening del coronavirus. Questi test rilevano proteine ​​specifiche all’esterno del virus. Alcune mutazioni genetiche potrebbero cambiare la struttura di queste proteine, consentendo loro di sfuggire al rilevamento.

La maggior parte dei test antigeni prendono di mira la proteina nucleocapside. Il gene che codifica per questa proteina, noto come gene N, è più stabile e ha meno probabilità di mutare rispetto al gene S e la FDA non ha elencato alcun test antigenico come preoccupante. “Non ne abbiamo trovato uno che solleva una bandiera rossa, né abbiamo avuto alcuna segnalazione di tale”, ha detto il dottor Stenzel.

Tuttavia, notano gli esperti, non tutti i produttori di test rivelano le sequenze specifiche che i loro test prendono di mira e il virus continuerà a mutare. “Non c’è stata alcuna prova per dimostrare che un particolare test molecolare o anche un test dell’antigene manca completamente la barca in termini di rilevamento”, ha detto Neha Agarwal, il direttore associato della diagnostica al PATH. “Ma le cose cambieranno.”

La FDA continua a monitorare la situazione, controllando settimanalmente i database delle sequenze di coronavirus per vedere se il virus si sta evolvendo in modi che potrebbero aiutarlo a eludere i test diagnostici. “Siamo molto vigili”, ha detto il dottor Stenzel. “E resteremo vigili.”

Man mano che le varianti si diffondono, i ricercatori stanno anche lavorando per sviluppare e migliorare i test per rilevarle. Al momento, l’identificazione di una variante è in genere un processo in due fasi. Innanzitutto, un test standard per il coronavirus, come un test PCR, viene utilizzato per determinare se il virus è presente. Se il test torna positivo, viene quindi inviato un campione per il sequenziamento genomico.

“Queste due attività sono attualmente svolte in due flussi di lavoro separati”, ha affermato Juan Carlos Izpisua Belmonte, biologo dello sviluppo presso il Salk Institute di La Jolla, in California. “Ciò significa più tempo, lavoro e risorse”.

Molti ricercatori stanno ora lavorando per creare soluzioni integrate, test che possono determinare sia se qualcuno è stato infettato dal virus sia se potrebbe avere una particolare variante.

Per esempio, in un recente articolo, Il dottor Izpisua Belmonte e il suo collega, Mo Li, biologo di cellule staminali presso la King Abdullah University of Science and Technology in Arabia Saudita, hanno descritto un nuovo metodo di test in grado di identificare mutazioni in un massimo di cinque diverse regioni del genoma del coronavirus.

E il dottor Grubaugh e i suoi colleghi hanno sviluppato un test PCR in grado di rilevare combinazioni specifiche di mutazioni che caratterizzano tre varianti di preoccupazione: B.1.1.7; B.1.351, rilevato per la prima volta in Sud Africa; e P.1, trovato per la prima volta in Brasile. (Il lavoro non è stato ancora pubblicato su una rivista scientifica.)

Il dottor Grubaugh ha affermato che i ricercatori in Brasile, Sud Africa e altrove stanno già utilizzando i test per setacciare una montagna di campioni di coronavirus, identificando quelli a cui dovrebbe essere data la priorità per il sequenziamento genomico completo. “L’interesse principale del nostro gruppo è migliorare la sorveglianza genomica attraverso il sequenziamento, specialmente in aree con risorse limitate”, ha detto il dott. Grubaugh. “Se vuoi sapere se ci sono varianti in circolazione, hai bisogno di un modo per triage.”

Diverse aziende stanno anche iniziando a rilasciare test sul coronavirus che, secondo loro, possono distinguere tra alcune varianti, sebbene questi siano destinati solo a scopi di ricerca. Creare un test che possa diagnosticare definitivamente qualcuno con una particolare variante è “infinitamente più difficile”, ha detto il dottor Grubaugh.

Mutazioni simili stanno emergendo in diverse varianti, il che rende più difficile distinguerle. Le mutazioni di interesse cambieranno insieme al virus e il sequenziamento rimane il modo migliore per ottenere un quadro completo del virus.

Ma i test in grado di individuare determinate mutazioni potrebbero essere un importante strumento di salute pubblica, ha affermato la signora Agarwal: “Questi nuovi sistemi diagnostici che stanno esaminando le varianti, penso che saranno davvero fondamentali per comprendere l’epidemiologia del virus e pianificare la nostra prossima generazione. di sforzi contro di essa. “

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