Il Coronavirus è un maestro nel mescolare il suo genoma, preoccupano gli scienziati

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Nelle ultime settimane, gli scienziati hanno lanciato l’allarme su nuove varianti del coronavirus che portano una manciata di minuscole mutazioni, alcune delle quali sembrano rendere i vaccini meno efficaci.

Ma non sono solo questi piccoli cambiamenti genetici a destare preoccupazione. Il nuovo coronavirus ha una propensione a mescolare grandi porzioni del suo genoma quando fa copie di se stesso. A differenza delle piccole mutazioni, che sono come errori di battitura nella sequenza, un fenomeno chiamato ricombinazione assomiglia a un grave errore di copia e incolla in cui la seconda metà di una frase viene completamente sovrascritta con una versione leggermente diversa.

Una raffica di nuovi studi suggerisce che la ricombinazione può consentire al virus di mutare forma in modi pericolosi. Ma a lungo termine, questo meccanismo biologico potrebbe offrire un rivestimento positivo, aiutando i ricercatori a trovare farmaci per fermare il virus.

“Non c’è dubbio che la ricombinazione stia accadendo”, ha detto Nels Elde, un genetista evoluzionista presso l’Università dello Utah. “E in effetti, è probabilmente un po ‘sottovalutato e potrebbe essere in gioco anche nell’emergere di alcune delle nuove varianti di preoccupazione”.

Le mutazioni del coronavirus di cui la maggior parte delle persone ha sentito parlare, come quelle nella variante B.1.351 rilevata per la prima volta in Sud Africa, sono cambiamenti in una singola “lettera” della lunga sequenza genetica del virus, o RNA. Poiché il virus ha un robusto sistema per la correzione di bozze del suo codice RNA, queste piccole mutazioni sono relativamente rare.

La ricombinazione, al contrario, è diffusa nei coronavirus.

Recentemente, i ricercatori del Vanderbilt University Medical Center guidati dal virologo Mark Denison studiato come le cose vanno male durante la replicazione in tre coronavirus, incluso SARS-CoV-2, che causa Covid. Il team ha scoperto che tutti e tre i virus hanno mostrato una ricombinazione “estesa” durante la replica separatamente in laboratorio.

Gli scienziati temono che la ricombinazione possa consentire a diverse varianti del coronavirus di combinarsi in versioni più pericolose all’interno del corpo di una persona. La variante B.1.1.7 rilevata per la prima volta in Gran Bretagna, ad esempio, aveva più di una dozzina di mutazioni che sembravano apparire all’improvviso.

Il dottor Elde ha detto che la ricombinazione potrebbe aver unito mutazioni da diverse varianti che sono sorte spontaneamente all’interno della stessa persona nel tempo o che hanno co-infettato qualcuno contemporaneamente. Per ora, ha detto, quell’idea è speculativa: “È davvero difficile vedere queste cicatrici invisibili da un evento di ricombinazione”. E sebbene sia possibile essere infettati con due varianti contemporaneamente, si pensa che sia raro.

Katrina Lythgoe, epidemiologa evoluzionista presso l’Oxford Big Data Institute in Gran Bretagna, è scettica sul fatto che la coinfezione avvenga spesso. “Ma le nuove varianti di preoccupazione ci hanno insegnato che gli eventi rari possono ancora avere un grande impatto”, ha aggiunto.

La ricombinazione potrebbe anche consentire a due diversi coronavirus dello stesso gruppo tassonomico di scambiare alcuni dei loro geni. Per esaminare questo rischio più da vicino, il dottor Elde ei suoi colleghi hanno confrontato le sequenze genetiche di molti diversi coronavirus, tra cui SARS-CoV-2 e alcuni dei suoi lontani parenti noti per infettare suini e bovini.

Utilizzando un software appositamente sviluppato, gli scienziati hanno evidenziato i punti in cui le sequenze di quei virus si allineavano e corrispondevano, e dove no. Il software ha suggerito che negli ultimi due secoli dell’evoluzione dei virus, molti degli eventi di ricombinazione hanno coinvolto segmenti che hanno prodotto la proteina spike, che aiuta il virus a entrare nelle cellule umane. Questo è preoccupante, hanno detto gli scienziati, perché potrebbe essere un percorso attraverso il quale un virus essenzialmente equipaggia un altro per infettare le persone.

“Attraverso questa ricombinazione, un virus che non può infettare le persone potrebbe ricombinarsi con un virus come SARS-CoV-2 e prendere la sequenza per il picco, e potrebbe diventare in grado di infettare le persone”, ha detto Stephen Goldstein, un virologo evoluzionista che ha lavorato su lo studio.

I risultati, che erano pubblicato online giovedì ma non sono ancora stati pubblicati su una rivista scientifica, hanno offerto nuove prove che i coronavirus correlati sono piuttosto promiscui in termini di ricombinazione tra loro. C’erano anche molte sequenze emerse nei coronavirus che sembravano spuntare dal nulla.

“In alcuni casi, sembra quasi che ci sia una sequenza che arriva dallo spazio, da coronavirus di cui non siamo ancora a conoscenza”, ha detto il dottor Elde. La ricombinazione dei coronavirus tra gruppi completamente diversi non è stata studiata da vicino, in parte perché tali esperimenti dovrebbero potenzialmente essere sottoposti a revisione del governo negli Stati Uniti a causa dei rischi per la sicurezza.

Feng Gao, virologo della Jinan University di Guangzhou, in Cina, ha affermato che sebbene il nuovo software dei ricercatori dello Utah abbia trovato sequenze insolite nei coronavirus, ciò non fornisce prove ferree per la ricombinazione. Potrebbe semplicemente essere che si siano evoluti in quel modo da soli.

“La diversità, non importa quanto, non significa ricombinazione”, ha detto il dottor Gao. “Può essere causato da un’enorme diversificazione durante l’evoluzione virale.”

Gli scienziati hanno una conoscenza limitata sul fatto che la ricombinazione possa dare origine a nuovi coronavirus pandemici, ha detto Vincent Munster, un ecologo virale del National Institute of Allergy and Infectious Diseases che ha studiato i coronavirus per anni.

Tuttavia, questa prova sta crescendo. In uno studio pubblicato a luglio e pubblicato ufficialmente oggi, Il dottor Munster ei suoi collaboratori hanno suggerito che la ricombinazione è probabilmente il motivo per cui sia SARS-CoV-2 che il virus dietro l’originale epidemia di SARS nel 2003 sono finiti con una versione della proteina spike che consente loro di entrare abilmente nelle cellule umane. Quella proteina spike si lega a un particolare punto di ingresso nelle cellule umane chiamato ACE2. Quel documento richiede una maggiore sorveglianza dei coronavirus per vedere se ce ne sono altri che usano ACE2 e possono quindi rappresentare minacce simili per le persone.

Alcuni scienziati stanno studiando i meccanismi di ricombinazione non solo per respingere la prossima pandemia, ma anche per combattere questa.

Ad esempio, nel suo studi recenti sulla ricombinazione di tre coronavirus, il dottor Denison di Vanderbilt ha scoperto che il blocco di un enzima noto come nsp14-ExoN in un coronavirus murino ha causato il precipitare degli eventi di ricombinazione. Ciò ha suggerito che l’enzima è vitale per la capacità dei coronavirus di mescolare e abbinare il loro RNA mentre si replicano.

Ora, il dottor Denison e Sandra Weller, un virologo presso la University of Connecticut School of Medicine, stanno indagando se questa intuizione potrebbe trattare le persone con Covid.

Alcuni farmaci antivirali come il remdesivir combattono le infezioni fungendo da richiami dell’RNA che ingentiliscono il processo di replicazione virale. Ma questi farmaci non funzionano così come alcuni avevano sperato per i coronavirus. Una teoria è che l’enzima nsp14-ExoN elimina gli errori causati da questi farmaci, salvando così il virus.

Il Dr. Denison e il Dr. Weller, tra gli altri, stanno cercando farmaci che blocchino l’attività di nsp14-ExoN, consentendo a remdesivir e altri antivirali di funzionare in modo più efficace. Il dottor Weller paragona questo approccio alle terapie cocktail per l’HIV, che combinano molecole che agiscono su diversi aspetti della replicazione del virus. “Abbiamo bisogno di una terapia di combinazione per i coronavirus”, ha detto.

Il dottor Weller osserva che nsp14-ExoN è condiviso tra i coronavirus, quindi un farmaco che lo sopprime con successo potrebbe agire contro qualcosa di più della semplice SARS-CoV-2. Lei e il dottor Denison sono ancora nelle prime fasi della scoperta di farmaci, testando diverse molecole nelle cellule.

Altri scienziati vedono il potenziale in questo approccio, non solo per far funzionare meglio farmaci come il remdesivir, ma per impedire al virus di correggere i suoi errori di replicazione.

“Penso che sia una buona idea”, ha detto il dottor Goldstein, “perché spingeresti il ​​virus in quella che è nota come ‘catastrofe degli errori’ – fondamentalmente che muterebbe così tanto da essere letale per il virus.”

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